La storia della Certosa affonda le sue radici nel lontano 1396, quando, grazie alle generose donazioni di Gian Galeazzo Visconti, Duca di Milano, Conte di Virtù-Angleria-Pavia e Signore di Siena e Pisa, iniziarono i primi lavori di costruzione. La custodia del monastero fu poi affidata ai Certosini di Siena. Offrirono la propria professionalità nella realizzazione del progetto Bernardo da Venezia, "ingenierius generalis", tra i suoi collaboratori principali Giacomo da Campione, uno degli ingegneri più stimati del Duomo di Milano, disegnatore del progetto della Certosa, e Cristoforo da Conigo, alle dipendenze di Bernardo da Venezia, quale ingegnere della costruzione e depositario del progetto primitivo fino al 1460. Collaboravano anche i Certosini facendo presente le esigenze della loro particolare forma di vita monastica.
Il 3 settembre del 1402, a 51 anni, sul punto di conquistare Firenze e sicuro ormai del suo dominio su tutta l'Italia, Gian Galeazzo Visconti lasciò, prima di morire un codicillo al testamento con cui obbligava il suo primogenito Giovanni Maria ad assegnare 10.000 fiorini alla fabbrica della Certosa, da distribuire ai poveri al termine dei lavori. La morte del Duca ostacolò subito i lavori della Certosa, che subirono un forzato rallentamento. La costruzione della chiesa iniziò solo nell'anno 1450, quando Francesco Sforza, fattosi riconoscere come legittimo successore dei Visconti, riconfermava ai Certosini le donazioni ed i privilegi precedenti.
Nel 1473 si iniziò finalmente a lavorare alla facciata della chiesa affidata agli scultori Cristoforo ed Antonio Mantegazza. E finalmente il 3 maggio 1497 venne celebrata, (poco più di cento anni dalla posa della prima pietra) la consacrazione. Mancava il portale che sarebbe stato realizzato qualche anno più tardi da Benedetto Briosco. Sul finire del Quattrocento e nei primi decenni del secolo successivo, eventi militari travolsero la Lombardia. Milano, ad esempio, era passata sotto il dominio francese e alla Certosa si dispersero rapidamente gli artisti e gli artigiani che, da oltre cent'anni, si tramandavano l'arte e l'artigianato di generazione in generazione. Nel frattempo - siamo già nel 1514 - i Certosini fecero edificare, nel 1514, altre trentasei celle e trasformarono, le prime 24 celle e gli altri edifici del monastero, a discapito della severa unità della costruzione primitiva. Nel 1549 fu ripreso il lavoro nella facciata della chiesa secondo il nuovo progetto di Cristoforo Lombardi, la realizzazione dei codici miniati, dei candelabri in bronzo, si costruì il nuovo altare maggiore e l'iconostasi che separa il coro dei monaci dal transetto. Nel 1564, fu edificato un monumento funerario per Ludovico il Moro e Beatrice d'Este, scolpito nel 1497 da Cristoforo Solari.
Il secolo XVII vide ancora la Lombardia teatro, per periodi più o meno lunghi, di guerre, devastazioni, saccheggi, carestie, pestilenze causate dal passaggio degli eserciti invasori. Nei periodi di pace in Certosa si continuò a lavorare. Furono ristrutturati la Sacrestia Nuova e il Palazzo Ducale, si rinnovarono gli altari delle Cappelle furono realizzate le cancellate in bronzo e ferro battuto (per delimitare la zona posta a clausura e quella accessibile ai fedeli), furono scolpite le colossali statue allineate a fianco delle navate minori della chiesa.
Con l'avvento dell'Illuminismo con le riforme in campo culturale, economico e fiscale, la Certosa accusava il colpo più nefasto della sua lunga storia. Giuseppe II, con un'indebita intromissione nel campo ecclesiastico, decretava, nell'anno 1782, la soppressione degli Ordini contemplativi. Con la partenza dei monaci dalla Certosa si perse la secolare testimonianza di vita silenziosamente operosa e divenne un monumento senza vita ricco d'arte. Due anni dopo la soppressione dei Certosini, la Certosa fu affidata, nel 1784, ai Cistercensi poi ai Carmelitani, finchè nel 1810 Napoleone soppresse anche quest'ordine. Iniziò un periodo di decadenza per la Certosa. In quegli anni fu asportato il polittico del Perugino destinato all'accademia di Brera, poi venduto alla Galleria Nazionale di Londra. Il coro dei "conversi", iniziato nel 1498 da Bartolomeo Polli 1502, fu disfatto e gli stalli furono adottati ad uso di biblioteca.
Durante l'occupazione francese furono rubate le coperture in piombo delle tettoie, ora ricoperte da tegole. Grazie all'interessamento di alcuni nobili milanesi, i monaci certosini tornarono, nel 1843, ma con la legge del luglio 1866 del Governo italiano, dovettero abbandonare di nuovo la Certosa che passò alla cura del Ministero della Pubblica Istruzione. Con i Patti Lateranensi, tra i rappresentanti del Ministero della Pubblica Istruzione e l'ordine dei Certosini fu stipulato, nel 1930, un contratto trentennale con il quale si concedeva ai monaci di poter rientrare in Certosa ma in condizioni veramente difficili. I Certosini due anni dopo tornarono ancora una volta alla Certosa, sostituiti dai Carmelitani nel 1949 fino al 1961.Fu stipulato un nuovo contratto con i monaci cistercensi nel 1968. Con la loro vita di preghiera e lavoro, "ora et labora", i monaci ci aiutano a capire meglio la Certosa stessa che fondamentalmente è un luogo di preghiera.