Il primo nucleo urbano nasce intorno al sec. VII d. C., nel Ducato longobardo di Chiusi. Fuori del castrum, situato presso l'odierna via Manni, viene edificata nel sec. VIII una Pieve, chiesa con funzioni battesimali dedicata ai Santi Gervasio e Protasio (martiri di Milano e quindi della "Longobardia"). Si crea quindi un borgo intorno alla Pieve che verso il Mille viene compreso all'interno di una nuova cinta muraria: il "Castello della Pieve", antico nome della città. Il centro originario si ingrandisce per il progressivo impaludamento della Valdichiana: la popolazione della valle tende a salire in alto.
Dal 1188 la città è sotto il dominio di Perugia, particolarmente interessata al controllo sui territori agricoli del "Chiugi" (tra il lago di Chiusi e il Trasimeno) e alla difesa dei propri confini con la nemica Repubblica di Siena. La borghesia cittadina dedita alla lavorazione del laterizio e di un tessuto particolarmente pregiato, il "panno cremisi" , si ribella continuamente aspirando alle libertà comunali .
Al guelfismo di Perugia si opporrà così il ghibellinismo di Castel della Pieve che porterà, con la protezione di Federico II di Svezia, all'istituzione del libero Comune a partire dal 1228 , anno in cui l'esercito imperiale e quello senese irrompono in Valdichiana contro le città guelfe di Orvieto e Perugia .
E' di questo periodo la definitiva conformazione urbanistica di Città della Pieve, pervenutaci pressoché intatta fino ai giorni nostri.
Nel 1250 Perugia risottomette Castel della Pieve costringendola a fornire tanto mattone da lastricare la piazza pubblica della città dominante. A partire da questa data Perugia impedirà la futura espansione di una città così ribelle. Per le suddette motivazioni di carattere politico e non solo geografico, Castel della Pieve si modella, nell'uso dei materiali (laterizio) e nella struttura urbana, su Siena, la grande potenza filo-imperiale dell'Italia centrale in continuo conflitto con Perugia .
Tra la fine del sec. XII e la prima metà del sec. XIV, all'interno della cinta muraria, sorgono numerosi edifici: la nuova Pieve con primi accenni di stile gotico, la Torre Civica ispirata a modelli del romanico, il Palazzo dei Priori, la Torre del Vescovo e la poderosa Rocca perugina, progettata nel 1326 dagli architetti senesi Lorenzo e Ambrogio Maitani.
Fuori le mura, a partire dalla metà del sec. XIII, si collocano gli insediamenti degli Ordini Monastici: S. Agostino, S. Francesco, S. Maria dei Servi, S. Lucia .
Castel della Pieve, costantemente antiperugina e antipapale, si allea nel 1375 con i vescovi di Milano e la Repubblica di Firenze tanto da ricevere nel 1403 l'interdetto di Bonifacio IX.
Nel sec. XV si susseguono nel dominio della città Capitani di Ventura quali Braccio Fortebraccio da Montone e Biordo Michelotti. Sullo scorcio del secolo si afferma la Signoria dei Bandini, famiglia al servizio delle armate della Repubblica di Firenze e della Serenissima, che si costruisce una residenza in eleganti forme rinascimentali. Nel 1497, dopo un'annosa guerra con Orvieto, Bandino Bandini ottiene il possesso di Salci e Fabro. Intorno alla metà del sec. XV nasce Pietro Vannucci detto "Il Perugino", che lascerà numerose testimonianze della sua arte in patria a partire dalla celebre "Adorazione dei Magi" del 1504 dell'Oratorio di S. Maria dei Bianchi: "Battesimo di Cristo" e "Madonna in Gloria e Santi" della Cattedrale, "Deposizione della Croce" di S. Maria dei Servi, "S. Antonio Abate tra i SS. Marcello e Paolo Eremita" di S. Pietro.
Fatti drammatici si susseguono nel sec. XVI. Nel 1503 il Valentino, presente lo stesso Machiavelli, faceva strangolare nella Rocca Paolo Orsini e Francesco di Gravina, mettendo a ferro e fuoco la città. Nel 1525 Castel della Pieve è epicentro di una sanguinosa rivolta contadina contro Perugia.
Nel 1527, l'anno del "Sacco di Roma", le truppe francesi inviate in soccorso del Papa assalgono la città in quanto filo-imperiali, abbandonandosi a stragi e devastazioni.
Nel 1529 Clemente VII de'Medici toglie definitivamente Castel della Pieve dalla Legazione di Perugia e la sottomette direttamente al potere centrale di Roma: vengono così eletti Governatori Perpetui di nomina papale che furono sempre Cardinali o nipoti di Pontefici.
Nel 1550 Giulio III Del Monte eleva a Governatore il nipote Ascanio della Corgna, futuro Maestro di Campo delle armate papali contro i Turchi alla Battaglia di Lepanto. La presenza dei della Corgna determina l'arrivo di numerosi artisti impegnati soprattutto nella costruzione e nella decorazione del grandioso Palazzo: l'architetto perugino Galeazzo Alessi , i pittori toscani Salvio Savini e Nicolò Circignani detto "Il Pomarancio" (opere in Cattedrale , in S. Agostino). A questo cantiere si affiancava quello per la trasformazione dell'antica Pieve in Collegiata, che nell'anno 1600 riceveva il titolo di Cattedrale. Infatti in quell'anno Castel della Pieve veniva elevata dal senese Clemente VIII Aldobrandini a città e a sede di Diocesi, separandola così dall'amministrazione religiosa del Vescovo di Chiusi alla quale fino allora era appartenuta. Da quel momento il nuovo nome sarà Città della Pieve. L'avvenimento si inseriva nel quadro dei rapporti di buon vicinato tra Stato della Chiesa e Granducato di Toscana, interessati alla regolamentazione dei confini e al prosciugamento della Valdichiana.
Sotto il profilo letterario la città era un centro di una certa importanza: nasceva infatti nel 1609 Francesco Melosio, famoso per le sue liriche burlesce e per le sue tragedie, animatore del circolo culturale di Cristina di Svezia a Roma.
Nel 1643, durante la Guerra Barberina, la città subì l'aggressione dell'esercito toscano con conseguenti gravi devastazioni.
Particolarmente intenso l'intervento architettonico nel sec. XVIII , originale interpretazione del tardo barocco romano, e i lavori di bonifica della valle tra il 1733 e il 1736.
Durante la dominazione francese Città della Pieve è poi Capoluogo di Cantone, favorita anche dal fatto che il Vescovo Filippo Angelico Becchetti si dimostrò apertamente filo-napoleonico. Con l'Unità d'Italia la Città è Capoluogo di Mantenimento all'interno del Circondario di Orvieto fino al 1927, quando furono istituite le province di Perugia e Terni.